ASAS PERANCANGAN OBAT

ASAS PERANCANGAN OBAT

Tujuan perancangan obat adalah mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang lebih baik dengan biaya yang layak secara ekonomi, kemudian berkembang untuk mendapatkan obat dengan efek samping yang minimal (aman digunakan), bekerja lebih selektif, masa kerja yang lebih lama, dan meningkatkan kenyamanan pemakaian obat. Rancangan obat sering digambarkan sebagai proses elaborasi sistematik untuk mengembangkan lebih lanjut obat yang sudah ada, dengan tujuan mendapatkan obat baru dengan efek biologis yang diinginkan dan mengurangi atau menghilangkan efek samping yang ada, melalui manipulasi molekul.

A.  Langkah-langkah perancangan obat :

1.      Mencari senyawa penuntun (lead compound),

yaitu senyawa yang digunakan sebagai pangkal tolak modifikasi molekul. Senyawa penuntun adalah senyawa yang dapat menimbulkan aktivitas biologis, seperti aksi terapeutik, aksi toksik, regulasi fisiologis, hormon, dan feromon, serta senyawa yang terlibat atau berpengaruh terhadap proses biokimia dan patologi pada hewan atau tumbuh-tumbuhan.

2.      Manipulasi molekul (modifikasi molekul atau modifikasi struktur),

Yaitu mensintesis sejumlah turunan senyawa penuntun, melakukan identifikasi strukrtur dan menguji aktivitas biologisnya. Gugus atau substituen yang disubsitusikan dapat dipilih dengan menggunakan metode Topliss, metode pencarian Fibonacci, metode Rangkaian optimisasi simpleks atau Analisis klaster. Jumlah senyawa yang disintesis tergantung dari metode yang digunakan.

3.Merumuskan hubungan kuantitatif sementara antara struktur-aktivitas biologis dari senyawa yang jumlahnya terbatas dengan menggunakan statistik analisis regresi.

Parameter sifat kimia fisika yang digunakan dalam HKSA model Hansch adalah parameter lipofilik seperti log P, f dan Rm, parameter elektronik, seperti pKa dll.

4. Hasil analisis regresi kemudian dievaluasi dan merancang sejenisnya untuk mengembangkan dan menyempurnakan hubungan tersebut. Peneliti harus sudah yakin bahwa senyawa sejenis yang akan disintesis merupakan pilihan”terbaik” secra hipotesis.

5. Merancang penggunaan bentuk sediaan obat yang sesuai.

6. Merancang aturan dosis yang sesuai

7. Evaluasi Klinik

B. Pengembangan Senyawa Penuntun

Senyawa penuntun yang mempunyai aktivitas biologis tertentu dan menarik untuk digunakan sebagai bahan awal pengembangan obat baru dapat dikembangkan lebih lanjut dengan tujuan pengembangan subsitusi untuk mendapatkan senyawa yang lebih poten, spesifik, aman, dan efek samping minimal, tujuan perubahan spektrum aktivitas, dan tujuan modulasi farmakokinetik.

1. Pengembangan   substituisi   untuk   mendapatkan   senyawa   yang   lebih   poten, spesifik,     aman, dan efek samping minimal.

2. Pengubahan spektrum aktivitas

    Contoh :

a. Mengubah senyawa agonis menjadi antagonis spesifik.

b. Memisahkan komponen utama dari spektrum aktivitas ke dalam molekul

c. Kombinasi aktivitas dari obat yang berbeda

d. Memperkecil efek samping obat

e. Selektif terhadap spesies atau organ tertentu

3. Tujuan suatu modulasi farmakokinetik yaitu mengatur ketersediaan biologis dan fisiologis senyawa bioaktif dengan melakukan modifikasi molekul.

a. Modulasi (mengatur) hubungan dosis-efek,yaitu   mengatur hubungan antara dosis obat dengan kadar dalam jaringan target sehingga terjadi perubahan potensi obat.  Contoh: pengembangan turunan benzil  penisilin sehingga tahan  terhadap asam lambung dan dapat diberikan peroral, seperti  ampisilin.

b. Modulasi   hubungn   waktu-kadar,yaitu   dengan   membuat   sedian   depo   atau sediaan   lepas lambat   bila   diinginkan   efek   obat   yang   lebih   lama,atau   dibuat sediaan intravena bila diinginkan efek obat yang cepat

C. Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas

HKSA  merupakan metode untuk membuat suatu hubungan antara struktur dan aktifitas dari berbagai deskriptornya. Deskriptor-deskriptor Fisikokimia meliputi beberapa parameter termasuk hidrofobisitas atau lifopilisitas, topologi, elektronik dan sterik, yang dilakukan secara empirik atau yang lebih baru dengan metode komputasi. HKSA digunakan dalam pengukuran aktivitas bahan kimia dan pengujian biologis. HKSA sekarang diterapkan dalam berbagai disiplin ilmu dengan banyak menyinggung kedesain obat dan penilaian resiko lingkungan.

Aktivitas biologis suatu obat diperoleh setelah terjadi interaksi senyawa dengan molekul spesifik dalam obyek biologis. Interaksi tersebut ditunjang dengan spesifisitas sifat kimia fisika senyawa yang tinggi. Aktivitas obat berhubungan dengan sifat kimia fisika obat, dan merupakan fungsi dari struktur molekul obat.

Hubungan kuantitatif struktur kimia dan aktivits biologis obat (HKSA) merupakan bagian penting rancangan obat, dalam usaha mendapatkan suatu obat baru dengan aktivitas yang lebih besar, keselektifan yang lebih tinggi, toksisitas atau efek samping yang sekecil mungkin dan kenyamanan yang lebih besar. Selain itu dengan menggunakan model HKSA, akan lebih banyak menghemat biaya ataulebih ekonomis, karena untuk mendapatkan obat baru dengn aktivitas yang dikehendaki, factor coba-coba ditekan sekecil mungkin sehingga jalur sintesis menjadi lebih pendek.

Pendekatan hubungan struktur dan aktivits biologis mulai berkembang dengan pesat dengan dipelopori oleh Corwin Hansch dan kawan-kawan, yang menghubungkan struktur kimia dan aktivitas biologis obat melalui sifat-sifat kimia fisika umum seperti kelarutan dalam lemak, derajat ionisasi atau ukuran molekul. Setelah itu hubungan kuantitatif antara aktivitas biologis dan parameter yang menggambarkan perubahan sifat kimia fiiska yaitu parameter hidrofobik, elektronik dan sterik.

      Metode yang digunakan dalam kajian HKSA

Kajian HKSA berdasarkan parameter yang digunakan digolongkan dalam 3 metode, yaitu: metode Hansch, metode Fee-Wilson, dan metode QSAR-3D atau CoMFA (Comparative Molecular Field Analysis).

a. Metode Hansch

Metode Hansch dikembangkan oleh Hansch pada tahun 1964. Model Hanch mengasumsikan aktivitas biologis sebagai fungsi dari parameter-parameter hidrofobisitas (π), elektronik (σ), dan sterik (Es) yang terdapat pada molekul, yang dapat dinyatakan secara matematis sebagai persamaan (II,3) berikut:

Log A = aΣπ + bΣ σ + cΣ Es + d

Notasi a,b,c dan d mmenyatakan tetapan persamaan regresi. Notasi π  adalah tetapan hidrofobisitas subsituen menurut Hansch-Fujita, σ adalah tetapan hammet yan menyatakan sifat elektronik, dan Es­ adalah tetapan subtituen sterik menurut Taft. Ketiga parameter tersebut diperoleh dari pendekatan ekstratermodinamika atau model kaitan linear energi bebas (Linear Free Energy Relationship), yaitu suatu model matematik yang dikembangkan dari hubungan reaktivitas kimia dengan parameter subtituen yang dikemukaan oleh Hammet pada tahun 1938.

Analisis Hansch kemudian dikembangkan dengan menggunakan parameter sifat fisikokimia dari struktur molekul atau menggunakan beberapa parameter teoritis. Parameter-parameter tersebut digunakan sebagai variabel bebas yang memberikan aktivitas biologis. Istilah ”parameter” sebagai variabel bebas dalam analisis QSAR sering disebut predikator atau deskriptor.

b. Metode Free-Wilson

Model Free-Wilson atau model de novo dikembangkan oleh Free dan Wilson. Metode ini didasarkan pada perkiraan bahwa masing-masing substituen pada struktur senyawa induk memberikan sumbangan yang tetap pada aktivitas biologis. Sumbangan ini bersifat aditif dan tidak bersifat sumbangan subtituen yang lain. Model Free-Wilson mengajukan model matematik (persamaan II.4) yang memperkirakan bahwa aktivitas biologis sama dengan jumlah sumbangan subtituen ditambah aktivitas biologi senyawa induk. (Free-Wilson, 1964).

Log A = Σ S +μ

S adalah sumbangan subtituen pada aktivitas keseluruhan senyawa turunan senyawa induk dengan subtituen yang bersangkutan dan adalah aktivitas biologis kerangka dasar atau senyawa induk.Log A= logaritma aktivitas biologis. µ = aktivitas biologis senyawa induk

Penyelesaian model Free-Wilson menggunakan matriks dan analisis regresi miltilinear. Pada matriks ini substituen mendapat nilai indikator 1 jika terdapat dalam molekul dan mendapat nilai indikator 0 jika terdapat pada molekul. Untuk senyawa rasemik, pengaruh suatu subtituen pada atom kiral diberikan nilai indikator 0,5. selanjutnya untuk setiap struktur dikorelasikan dengan harga aktivitas biologisnya dengan menggunakan analisis regresi multilinear.

Kekurangan model Free-Wilson  :

· Tidak dapat digunakan bila efek substituen bersifat tidak linier atau bila ada interaksi antar substituen

· Memerlukan banyak senyawa dengan kombinasi substituen bervariasi untuk dapat menarik kesimpulan yang benar

Kelebihan model Free-Wilson :

· Dapat menghubungkan secara kuantitatif antara struktur kimia dan aktivitas biologis dari turunan senyawa dengan bermacam-macam gugus substitusi pada berbagai zona

· Model ini digunakan bila tidak ada data tetapan kimia fisika dari senyawa-senyawa yang diteliti dan uji aktivitas lebih lambat dibanding dengan sintesis turunan senyawa

c. Analisis QSAR-3D

Analisis QSAR tiga dimensi (3D) dikembangkan sebagai antisipasi permasalahan pada analisis Hansch, yaitu senyawa-senyawa enantiomer yang memiliki kuantitas sifat fisikakimia yang sama, tetapi memiliki aktivitas biologis yang berbeda. Ternyata diketahui bahwa efek stereokimia memegang peranan penting pada harga aktivitas biologis obat.

Metode QSAR-3D memnggunakan prosedur analisis perbandingan medan molecular atau Comparative Molecular Field Analysis(CoMFA) yang dikemukakan oleh Cramer dkk, (1988). CoMFA berusaha untuk menyusun suatu hubungan antara aktivitas biologis da sifat sterik dan atau elektrostatik dari suatu seri senyawa.

Prosedur CoMFA diawali dengan mendefenisikan aturan superposisi suatu seri senyawa-senyawa, kemudian dilakukan perhitungan energi sterik dan energi interaksi elektrostatik dengan atom-atom dari masing-masing senyawa pada setiap titik kisi (grid point) dalam suatu ruang tiga dimensi. Hasil dari prosedur ini adalah suatu matriks dengan jumlah kolom energi (energi interaksi medan) lebih banyak dari pada jumlah baris senyawa.

Untuk memperoleh persamaan linier dari matriks tersebut menggunakan metode analisis regresi yang disebut Partial Least Squares(PLS)

Daftar Pustaka

Siswandono, Bambang Soekardjo. 1998. Prinsip-Prinsip Rancangan Obat. Surabaya: Airlangga University Press.

Diskusikan!

1. Apa tujuan dari penggunaan QSAR dalam perancangan obat yang baru?
2. Bagaimana cara yang dapat digunakan agar dalam proses perancangan obat tidak memakan biaya dan waktu yang terlalu banyak?
3. Bagaimana jika dalam analisis QSAR yang dilakukan diperoleh hasil senyawa dengan efek yang tidak sesuai?
4. Apa kriteria dalam pemilihan leadcompound?   

5. Bagaimana solusi meningkatkan aktivitas ransangan obat dalam tubuh berkaitan dengan perubahan struktur kimia dan substituen gugus suatu senyawa ya?