ANTIHISTAMIN DAN TURUNANNYA

 

ANTI HISTAMIN

a.      Pengertian antihistamin

Antihistamin merupakan obat yang dapat mengurangi atau menghilangkan kerja histamine dalam tubuh melalui mekanisme penghambatan bersaing pada sisi resptor H1, H2, H3. Efek antihistamin buakan suatu reaksi antigen-antibodi karena tidak dapat menetralkan atau mengubah efek histamine yang sudah terjadi. Antihistamin umumnya tidak dapat mencegah produksi histamin. Antihistamin terutama bekerja dengan menghambat secara bersaing interaksi histamin dengan resptor khas. Berdasarkan pada reseptor khas antihistamin dibagi menjadi (1) antagonis H1, terutama digunakan untuk pengobatan gejala-gejala akibat reaksi alergi. (2) antagonis H2 digunakan untuk mengurangi sekresi asam lambung pada pengobtan penderita tukak lambung. (3) antagonis H3 sampai sekarng belum digunakan untuk pengobtan, masih dalam penelitian lebih lanjut dan kemungkinan berguna dalam pengaturan system kardiovaskuler.

 

1.       Antagonis H1

Antagonis H1 ini, yang disebut sekarang sebagai generasi pertama atau antihistamin klasik, terkait secara struktural dan mencakup sejumlah eter aminoalkil, etilenadiamina, piperazin, propilamina, fenotiazin dan dibenzosiklohepten. Sering disebut juga antihistamin klasik, adalah senyawa yang dalam kadar rendah dapat menghambat secara bersaing kerja histamine pada jaringan yang mengandung reseptor H1. Digunakan untuk ; alergi, antiemetic, antimabuk, antiparkinson, antibatuk, sedative, antipsikotik, dan anastesi setempat. Contoh obatnya adalah: difenhidramina, loratadina, desloratadina, meclizine, quetiapine (khasiat antihistamin merupakan efek samping dari obat antipsikotik ini), dan prometazina.

Hubungan struktur dan aktifitas antagonis H1

a)Gugus aril yang bersifat lipofil kemungkinan membentuk ikatan hidrofob dengan ikatan

    reseptor H1.

b) Secara umum untuk mencapai aktivitas optimal, atom pada N pada ujung amin tersier.

c) Kuartenerisasi dari nitrogen rantai samping tidak selalu menghasilkan senyawa yang

    kurang efektif.

d)Rantai alkil antara atom X dan N mempunyai aktifitas antihistamin optimal bila jumlah

    atom C = 2 dan jarak antara pusat cincin aromatic dan N alifatik = 5 -6 A.

e.)Faktor sterik juga mempengaruhi aktifitas antagonis H1

f) Efek antihistamin akan maksimal jika kedua cincin aromatic pada struktur difenhidramin

    tidak terletak pada bidang yang sama

Tabel 1. Penggolongan anthistamin (AH1), dengan masa kerja, bentuk sediaan dan dosisnya

(Ganiswara SG,1995)

 

·         Turunan Eter Amino Alkil
Rumus : Ar(Ar-CH₂) CH-O-CH₂-CH₂-N(CH₃)

Antihistamin eter aminoalkil dicirikan oleh adanya bagian penghubung CHO (X) dan dua atau tiga rantai atom karbon sebagai bagian penghubung antara diariil utama dan gugus amino tersier. Clemastine dan diphenylpyraline (lihat struktur di bawah) berbeda dari pola struktur dasar ini dimana bagian nitrogen dasar dan paling tidak sebagian rantai karbon adalah bagian dari sistem cincin heterosiklik, dan ada tiga atom karbon antara atom oksigen dan nitrogen.

Hubungan struktur dan aktifitas

1. Pemasukan gugus Cl, Br dan OCH₃ pada posisi pada cincin aromatic akan meningkatkan aktivitas dan menurunkan efek samping.

2. Pemasukan gugus CH₃ pada posisi p-cincin aromatic juga dapat meningkatkan aktivitas tetapi pemasukan pada posisi o- akan menghilangkan efek antagonis H1 dan akan meningkatkan aktifitas antikolinergik

3. Senyawa turunan eter aminoalkil mempunyai aktivitas antikolinergik yang cukup bermakna karena mempunyai struktur mirip dengan eter aminoalkohol, suatu senyawa pemblok kolinergik.

·         Turunan Etilendiamin

Rumus umum ; Ar(Ar’)N-CH₂-CH₂-N(CH₃)₂

Etilenadiamin termasuk antihistamin pertama yang berguna dan ditandai dengan adanya atom penghubung nitrogen (X) dan dua rantai atom karbon sebagai bagian penghubung antara rujukan utama di amino dan amino tersier seperti yang ditunjukkan di bawah ini. Semua senyawa dalam rangkaian ini adalah diarilethilenadiamina sederhana kecuali antazolin dimana amina terminal dan sebagian rantai karbon dimasukkan sebagai bagian dari sistem cincin imidazolin. Karena berbeda secara signifikan dalam profil farmakologinya, antazolin tidak selalu diklasifikasikan sebagai turunan etilenadiamin.

Hubungan struktur antagonis H1 turunan etilen diamin

1. Tripelnamain HCl, mempunyaiefek antihistamin sebanding dengan dufenhidramin dengan efek samping lebih rendah.

2. Antazolin HCl, mempunyai aktivitas antihistamin lebih rendah dibanding turuan etilendiamin lain.

3. Mebhidrolin nafadisilat, strukturnya mengandung rantai samping amiopropil dalam system heterosiklik karbolin dan bersifat kaku.

·         Turunan Piperazin

Turunan ini memunyai efek antihistamin sedang dengan awal kerja lambat dan masa kerjanya relatif panjang.

Hubungan struktur antagonis H1 turunan piperazin

1.Homoklorsiklizin, mempunyai spectrum kerja luas, merupakan antagonis yang kuat terhadap histamine serta dapat memblok kerja bradkinin dan SRS-a.

2.Hidroksizin, dapat menekan aktivitas tertntu subkortikal system saraf pusat.

3.Oksatomid, merupakan antialergi baru yang efektif terhadap berbagai reaksi alergi, mekanismenya menekan pengeluaran mediator kimia dari sel mast, sehingga dapat menghambat efeknya.

·         Turunan Fenotiazin

Turunan fenotiazin mempunyai struktur kimia karakteristik yaitu sistem trisiklik tidak planar yang bersifat lipofil dan rantai samping alkilamino yang terikat pada atom N tersier pusat cincin yang bersifat hidrofil. Rantai samping tersebut bervariasi dan kebanyakan merupakan salah satu struktur sebagai berikut : propildialkilamino, alkilpiperidil atau alkilpiperazin. Turunan fenotiazin digunakan untuk pengobatan gangguan mental dan emosi yang moderat sampai berat, seperti skizofrenia, paranoia, psikoneurosis (ketegangan dan kecemasan) serta psikosis akut dan kronik.

Daftar Pustaka

Ganiswara SG. Farmakologi dan Terapi edisi 4. Jakarta: Bagian Farmakologi FKUI; 1995.

Diskusikan!

1) Bagaimana kerja fenotiazin dilihat dari farmakokinetik dan farmakodinamiknya?
2) Bagaimana pemberian dosis yang tepat untuk obat fenotiazin?

3) Bagaimana mekanisme kerja fenotiazin sebagai antihistain?

4.) Bagaimana efek samping dari penggunaan salah satu turunan fenotiazin?